Como ciudad considerada Patrimonio de la Humanidad, Colonia del Sacramento tiene en la historia su mayor tesoro. Gran parte de la historia de Uruguay comienza por la historia de Colonia, la ciudad más antigua del país y la que mejor conserva sus monumentos históricos, algunos en pie desde el siglo XVII.
El portugués Manuel Lobo fundó Colonia del Sacramento en 1680 en el marco de las constantes luchas entre Portugal y España por el dominio del Río de la Plata. Lobo, Gobernador de Río de Janeiro, había sido encomendado por el Príncipe Pedro II de Portugal para crear un bastión de defensa en la costa del Río de la Plata. La península de San Gabriel, sobre la cual se elevó la ciudad, era un punto estratégico ya que desde allí se ejercía control sobre las entradas a los Ríos Uruguay y Paraná.
De esta forma, la “Nova Colonia do Sacramento” se convirtió en la primera colonia portuguesa de la región, lo cual da ha dado a la ciudad un carácter singular entre las ciudades rioplatenses, tanto en su diseño como en su arquitectura. En vez del extendido damero español, el casco antiguo de Colonia preserva calles angostas típicamente portuguesas.
Las costas de la zona ya habían sido conocidas por varios navegantes (Vespuccio, Juan de Lisboa, Solís, Gaboto), pero fue con la fundación de Colonia que el Río de la Plata se abrió al mundo, convirtiéndose en foco de las disputas por el poder. Desde sus orígenes, la historia de Colonia estuvo demarcada por las luchas entre ambas coronas, por lo que se la llamo “la Manzana de la Discordia”, “la Gibraltar del Plata” y “la ciudad de la Pluma y de la Espada”.
Tras casi un siglo de sucesivos conflictos, el Tratado de San Ildefonso en 1777 proclamó el dominio español de la ciudad hasta las invasiones portuguesas de 1820, cuando la ciudad fue integrada al Imperio de Brasil. La Batalla de Ituzaingó de 1828 supuso la derrota de los portugueses y la anexión de Colonia a la nueva República del Uruguay, recientemente independizada. La legendaria calle de los suspiros, las reliquias del Convento San Francisco, la emblemática Puerta de la Ciudadela y la misteriosa Casa del Virrey son algunos de los vestigios que se mantienen desde la época colonial.